長寿のカギ？サーチュイン遺伝子とカロリー制限について

老化を抑える遺伝子「サーチュイン遺伝子」

不老不死は昔から人類の夢で、メソポタミアの「ギルガメシュ叙事詩」や中国の始皇帝など、古今東西、様々な話が残っています。また、最近では「アンチエイジング」という言葉がもてはやされ、関連商品がたくさん出ていますね。

そんな中、2009年、アメリカの科学雑誌「Science」に、『30％のカロリー摂取制限をしたアカゲザルは、老化が抑えられて寿命が伸びる、また、毛並みや姿勢も若々しい』というアメリカのウィスコンシン大学による研究結果が報告され、「サーチュイン遺伝子」という遺伝子が注目を集めました。

A、B ： 通常のサル
C、D ： カロリー制限したサル
Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. より

Science 2009; 325: 201-204
Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys.

長寿遺伝子「サーチュイン遺伝子」とは

カロリー制限とサーチュイン遺伝子、寿命の関係が最初に報告されたのは、1999年、アメリカのレオナルド・ガレンテ博士のグループの酵母に関する研究でした。その後、線虫やミジンコ、ラットでも実験が行われ、今では動物全般に当てはめられる普遍的生物現象と考えられるようになっています。

ちなみに、酵母や線虫が持っているサーチュイン遺伝子は、SIR2と呼ばれる遺伝子ですが、哺乳類においては、進化の過程でサーチュイン・ファミリーと呼ばれる7種類の遺伝子（SIRT1 から SIRT7 まで見つかっています）になっています。それぞれの7つは、酵素活性や細胞内の配置、塩基配列等が少しずつ異なりますが、その中でSIRT1が、酵母等のSIR2と構造や機能が最も似ているものとして注目されています。

ヒトのサーチュイン遺伝子の染色体上の大まかな位置

カロリー制限でなぜ寿命が伸びるのか

では、なぜ摂取カロリーを抑えると、寿命が伸びるのでしょうか。これまでの研究では、以下の様なメカニズムが考えられています。

1、糖が少ない食事

カロリーを制限した食事をすると、体内に取り込まれる糖の量が少なくなります。

2、NADの放出

摂取する糖が少ないと、細胞内のミトコンドリアは、体内の脂肪を使って、ATPを生産します。その生産過程で、「NAD」という酸化還元酵素の補酵素ができます。

3、サーチュイン遺伝子の活性化

NADが増えるとサーチュイン遺伝子が活性化し、サーチュインとよばれるタンパク質（ヒストン脱アセチル化酵素）が作られます。

4、ヒストンの脱アセチル化

生成されたサーチュインは、ヒストンの脱アセチル化作用によって、テロメアの保護などに寄与します。

テロメアとは染色体末端部位で、細胞分裂のたびに短くなっていきます。このテロメアの長さと老化の関連性が研究されており、テロメアの長さを保つことができれば、老化が抑制できるのではないかと考えられています。テロメアは、ヒストンに囲まれていて、このヒストンがアセチル化されるとテロメアは表面に露出し、酵素の働きによって短くなります。

そのため、ヒストンのアセチル化を取り除くことができれば、テロメアが短くなることを防ぎ、老化の抑制につながるのではないかと考えられています。

Nature 425, 191-196 (11 September 2003)
Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan.

5、高効率なミトコンドリアの増加

サーチュイン遺伝子の活性化は、ミトコンドリア合成に必要な遺伝子の働きも刺激し、新しいミトコンドリアも生成されるようになります。新しいミトコンドリアは効率の良いミトコンドリアで、老化の原因ともいわれている活性酸素をあまり排泄することなく、多くのATPを合成します。その結果、活性酸素による害が少なく、また、豊富なATPによってエネルギーも十分にあるため、寿命が延びるのではないかと考えられています。

寿命が延びることを否定する研究も…

一方、2011年、過去のサーチュイン遺伝子の研究の不備を指摘、「サーチュインは長寿の鍵とは言えず、寿命延長効果はないとみられる」とする論文がNatureに発表され、話題を呼びます。

Nature 477, 482-485 (22 September 2011)
Absence of effects of Sir2 overexpression on lifespan in C. elegans and Drosophila

さらに翌年の2012年、アメリカの国立老化研究所からウィスコンシン大学と同じくアカゲザルに対するカロリー制限の研究で、「カロリー制限をしてもサルの寿命はかわらない」という研究結果が報告されました。

Nature 489, 318-321 (13 September 2012)
Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study

これに対して、ウィスコンシン大学の研究グループは、2014年4月に25年間のアカゲザルの食事制限研究結果を発表、「カロリー制限しなかったサルは、30％のカロリー制限をしたサルに比べて、病気のリスクは2.9倍、死亡のリスクが3倍増加する」と主張しました。

Nature Communications 5, 3557
Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys

University of Wisconsin-Madison News April 1, 2014
Monkey caloric restriction study shows big benefit

同じアカゲザルの研究にもかかわらず、ウィスコンシン大学とアメリカの国立老化研究所で真逆の結果が出たことは驚きですが、これにはサルの餌の内容と食べ方、遺伝的な背景の違いなどが関係していると思われ、現在、両施設はお互いのデータを包括的に解析しながら、協力してサーチュイン遺伝子と長寿の謎解明にあたっているそうです。

日経トレンディネット
カロリー制限で寿命は延びるのか…論争が再燃!?

それでもやっぱり長寿遺伝子だとする国立遺伝学研究所の報告

このように、サーチュイン遺伝子と長寿の関係を疑問視する声も出始めているのは事実ですが、日本の国立遺伝学研究所からは、長寿遺伝子説を支持する研究成果が報告されています。

国立遺伝学研究所
サーチュイン遺伝子は、本当に長寿遺伝子だった - ゲノムを安定化することで老化を防ぐ作用機序を解明 -

Current Biology Volume 23, Issue 18 (2013)
Cellular Senescence in Yeast Is Regulated by rDNA Noncoding Transcription

この論文によりますと、サーチュイン遺伝子には、リボソームRNA遺伝子の数を一定に保つという作用があり、それがゲノムの安定性へ通じ、寿命を延ばすことにつながっているそうです。

酵母のSir2遺伝子を使った実験
若い細胞ではSIR2タンパク質が非コードプロモーター（E-pro）の発現を抑えているが、細胞が分裂を繰り返すとその抑えが徐々に弱くなり、E-proからの転写が起こり、リボソームRNA遺伝子の安定性が低下する。その結果何らかの老化シグナルがリボソームRNA遺伝子から発せられ、細胞が老化する。このE-proからの転写を人為的にON、OFFできるようにしたところ、SIR2の有無に関わらず、ON時は酵母が短寿命で、OFFでは長寿命になる。

サーチュイン遺伝子を活性化させるのはカロリー制限だけではない

サーチュイン遺伝子を活性化させるのはカロリー制限だけではありません。主にぶどうの皮に存在し、赤ワインにも含まれるポリフェノールの１種「レスベラトロール」という物質もサーチュイン遺伝子に作用することが分かっています。 食事を我慢しなくても長寿遺伝子を活性化させる事ができるということで、各社からレスベラトロールを含むサプリメントが販売されており、インターネットで購入することも可能です。

DHC

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ケンコーコム

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ただし、レスベラトロールはサーチュイン活性剤としては弱い部類なので、バイオ関連企業はより有効性の高いものに改変しようと複数の薬がアメリカで臨床試験中です。

SIRT1遺伝子の寿命延長以外の作用

サーチュイン遺伝子の1つSIRT1遺伝子については、老化関連疾患（アルツハイマー病、骨粗しょう症、動脈硬化など）に関する研究も行われています。サーチュイン遺伝子の活性と長寿との関係がはっきりするのはもう少し先のようですが、少なくとも健康には良さそうです。

日本老年医学会雑誌 47巻 1号 (2010:1)
老年医学の展望 「長寿遺伝子SIRT1について」